| siRNA의 생물학적 제제, 경구 제제, 둘 다 ASCVD 환자에서 Lp(a) 수치를 80% 이상 감소시켜
Lipoprotein(a)를 표적으로 하는 두 가지 새로운 약물—하나는 소간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA), 다른 하나는 형성을 억제하는 경구 제제—이 각각 초기 2상 연구에서 긍정적인 결과를 보였다. 이 요법들은 장기간의 추적 관찰 기간 동안 Lp(a)를 약 80% 감소시켰다.
ALPACAR-360 연구에서 Steven Nissen 박사(Cleveland Clinic, OH)와 동료들은 siRNA 제제인 zerlasiran(Silence Therapeutics)이 36주 추적 관찰 기간 동안 Lp(a) 수치를 최대 85% 감소시킨다는 결과를 발표했다.
KRAKEN 연구는 Stephen Nicholls 박사(Monash University, Adelaide, Australia)가 이끌었으며, 경구 제제인 muvalaplin(Eli Lilly)이 전통적인 아포리포단백(a) 검사로 측정했을 때 Lp(a)를 70% 감소시키고, “완전한” Lp(a) 검사로 측정했을 때는 85% 이상 감소시켰다.
두 연구자는 서로의 연구에 공동 저자로 참여했으며, 두 연구 모두 오늘 발표되었다.
Nicholls 박사는 “지질단백(a)은 다양한 심혈관 질환에서 중요한 역할을 한다는 것을 알고 있지만, 현재 지질단백(a) 수치를 특정적으로 낮추기 위해 승인된 치료법은 없다”고 밝혔다. “현재 임상 개발 중인 모든 치료제는 주사제 형태로 간에서 apo(a) 생산을 억제하는 방식이다. Muvalaplin은 지질단백(a) 수치를 낮추기 위해 개발된 최초의 경구제이며, apo(a)와 apoB의 결합을 방해하는 방식으로 작동한다”고 설명했다.
LDL 콜레스테롤 치료를 위한 주사제들이 잘 받아들여졌지만, 환자들에게 선택권을 제공하는 것이 중요하다고 강조했다.
Nicholls는 “주사제를 원하지 않는 환자들이 있고, 경구 치료는 그들에게 좋은 선택지가 될 수 있다”고 말했다. “비용 또한 중요한 요인이다. 지금까지 지질 관리 분야에 도입된 주사제 생물의약품들은 비용이 높은 편이며, 이는 전 세계적으로 장벽이 되고 있다. 경구 치료제, 그리고 현재 개발 중인 경구 PCSK9 억제제들은 환자와 임상의에게 선택권을 제공할 뿐 아니라, 보험사들에게도 도움이 될 것이다.”
Johns Hopkins 의과대학의 Erin Michos 박사는 “전체 인구의 5명 중 1명꼴로 높은 지질단백(a) 수치를 가지고 있다”며, 이는 대부분 유전적 요인에 의해 결정된다고 설명했다. 지질단백(a)은 죽상동맥경화성 심혈관 질환(ASCVD)과 석회성 대동맥판 협착증의 독립적인 예측 인자이며, 여러 유전 연구에서 심혈관 질환과 높은 연관성이 입증됐다.
Michos 박사는 “생활 습관이나 식이 요법으로는 지질단백(a) 수치를 낮출 수 없으며, 스타틴이나 에제티미브와 같은 전통적인 지질 저하 치료제들은 오히려 지질단백(a) 수치를 약간 증가시킬 수 있다”며, “따라서 지질단백(a) 수치를 효과적으로 낮출 수 있는 치료제에 대한 필요성이 크다”고 강조했다.
이번 두 건의 2상 연구 결과는 미국심장협회(AHA) 연례 학술대회의 주요 발표 세션에서 공개됐으며, 동시에 JAMA에 게재됐다.
KRAKEN 연구 결과
KRAKEN 연구에서는 ASCVD, 당뇨병, 또는 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 환자 233명(중앙 연령 66세, 여성 33%)이 43개 글로벌 사이트에서 등록됐다. 환자들은 muvalaplin 10, 60, 또는 240mg을 매일 투여받는 그룹과 위약 그룹으로 무작위 배정됐다. 거의 모든 환자들이 스타틴 및 항혈전제를 병용하고 있었으며, 절반은 베타 차단제를 복용 중이었다.
전통적인 지질단백(a) 검사로 측정한 중간 초기 지질단백(a) 수치는 246.5 nmol/L, 완전 검사로는 216.8 nmol/L였다.
12주 치료 후, 완전 검사로 측정한 지질단백(a) 수치는 muvalaplin 10, 60, 240mg 투여군에서 각각 47.4%, 81.6%, 85.7% 감소했으며, 위약군에서는 거의 변화가 없었다. 전통적인 검사로는 각각 42.3%, 70.9%, 69.9% 감소했으며, 위약군에서는 3.2% 감소에 그쳤다.
Nicholls 박사는 “muvalaplin은 산화된 인지질 수치도 유의미하게 감소시켰다”며, 이는 죽상동맥경화증 및 석회성 대동맥판 질환을 촉진할 가능성이 있다고 덧붙였다. 안전성과 내약성 측면에서 muvalaplin 관련 심각한 이상 반응은 보고되지 않았으며, 약물 중단을 유발한 사례도 없었다.
Zerlasiran의 효과
ALPACAR-360 연구에서는 ASCVD와 높은 지질단백(a) 수치를 가진 환자 178명(평균 연령 63.7세, 여성 26%)이 등록됐다. 연구 참가자들은 16주마다 3회 위약 투여, 24주마다 2회 위약 투여, zerlasiran 450mg을 24주마다 2회 투여, zerlasiran 300mg을 16주마다 3회 투여, 또는 zerlasiran 300mg을 24주마다 2회 투여받는 다섯 그룹으로 무작위 배정됐다.
zerlasiran 450mg을 24주마다 투여한 그룹은 36주간 평균 85.6%의 지질단백(a) 감소를 보였으며, 300mg을 16주 또는 24주마다 투여한 그룹은 각각 82.8%, 81.3% 감소를 보였다.
Zerlasiran의 주요 부작용은 두통, 비인두염, 요로 감염 등이었으며, 주사 부위 반응은 경미하고 일시적이었다.
남아있는 과제
지질단백(a)을 낮추는 치료제가 심혈관 사건을 줄일 수 있는지에 대한 답은 여전히 미지수다. Pelacarsen의 Lp(a)HORIZON 연구는 2025년에, Olpasiran의 OCEAN(a)-Outcomes 연구는 2026년 말에 결과가 나올 예정이다.
Nissen 박사는 “LDL 콜레스테롤처럼 지질단백(a)의 위험은 거의 선형적으로 낮아질 것으로 본다”며, 여러 치료 옵션이 개발되고 있는 점에 대해 긍정적인 전망을 내놓았다.