아스피린, 항응고제 병용 시 사망 및 출혈 위험 증가
[마드리드] 만성 관상동맥증후군(chronic coronary syndrome, stable coronary artery disease) 환자 중 고위험 atherothrombotic risk를 가진 환자에서 이미 Oral Anticoagulant를 복용 중인 경우, 아스피린을 추가하면 주요 출혈과 모든 원인 사망 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 반면, atherothrombotic 사건의 감소 효과는 입증되지 않았다. 이번 결과는 이중맹검 무작위 연구인 AQUATIC trial에서 확인됐다.
연구 책임자인 프랑스 Brest University의 Martine Gilard 교수는 “이처럼 고위험 환자군에서도 이미 Oral Anticoagulant를 복용하고 있다면 아스피린을 추가하는 것이 atherothrombotic 사건을 줄이지 않는다”며 “오히려 아스피린은 유의한 해를 끼친다”고 강조했다. 그는 “이번 결과는 고위험 환자라도 장기간 치료 시 Oral Anticoagulant 단독 요법을 유지해야 하며, 아스피린을 병용해서는 안 된다는 강력한 메시지를 담고 있다”며 임상 현장의 변화를 예고했다.
AQUATIC trial은 2025년 8월 31일 European Society of Cardiology (ESC) Congress에서 발표됐으며, 동시에 New England Journal of Medicine 온라인판에 게재됐다.
노르웨이 Oslo University Hospital의 Dan Atar 교수는 ESC 기자회견에서 “지난 10년간 Oral Anticoagulation 환자에서 Antiplatelet 제제 사용을 점차 줄여왔지만, 대부분은 스텐트 삽입 직후의 급성기에 집중된 연구였다”며 “장기 치료에 대한 근거는 부족했는데, 이번 AQUATIC trial이 그 부분을 명확히 밝혀주었다. 이번 결과는 분명하고 가이드라인에 반영될 것이라 확신한다”고 평가했다.
아스피린, 매년 3만~5만 명 사망 유발 가능성
ESC Hotline 세션에서 Duke University의 Renato Lopes 교수는 이번 연구 결과를 바탕으로 아스피린의 위해성을 수치화했다. 그는 “아스피린을 복용할 경우 환자 46명당 1명의 추가 사망이 발생한다”며 “이는 매년 관상동맥질환과 Oral Anticoagulant를 복용하는 환자에서 3만~5만 명의 사망을 유발할 수 있다”고 설명했다.
이어 “이번 연구는 무작위 임상시험의 필요성을 잘 보여준다. 최적의 항혈전 치료 전략을 찾기 위해서인데, 이번 경우 정답은 아스피린을 중단하고 Oral Anticoagulant 단독 요법을 유지하는 것”이라고 덧붙였다.
사망 증가로 조기 종료된 임상시험
Gilard 교수는 발표에서 “만성 관상동맥증후군 환자에서는 재발성 atherothrombotic 사건 예방을 위해 장기간 단일 항혈소판요법(single antiplatelet therapy)을 사용하는데, 이 중 약 15%는 심방세동 등으로 인해 장기적인 항응고제 치료도 병행한다”고 설명했다.
기존 연구들은 Oral Anticoagulant와 단일 Antiplatelet 제제 병용 시 출혈 위험이 높아진다고 보고했지만, 대부분 공개라벨(open-label) 방식으로 진행됐으며 저위험 환자가 많아 근본적인 결론을 내리기는 어려웠다.
이를 보완하기 위해 프랑스 내 51개 센터에서 진행된 AQUATIC trial은 고위험 환자군을 대상으로 설계됐다. 이전에 스텐트 삽입술을 받은 환자(6개월 이상 경과) 중 Oral Anticoagulant 장기 복용자를 대상으로 아스피린(100mg 1일 1회)과 위약군을 비교했으며, 모든 환자는 기존 항응고제 치료를 유지했다.
그러나 독립적 안전성 감시 위원회의 권고에 따라 중간 추적관찰 2.2년 시점에서 아스피린군의 사망 증가가 확인되어 조기 종료됐다. 이 시점까지 총 872명이 등록됐다.
결과에 따르면, 1차 유효성 평가변수(심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중, 전신 색전증, 관상동맥 재개통술, 급성 사지허혈의 복합 결과)는 아스피린군 16.9%, 위약군 12.1%에서 발생(AHR 1.53; 95% CI 1.07-2.18; P = .02)했다. 모든 원인 사망률은 아스피린군 13.4%, 위약군 8.4%(AHR 1.72; 95% CI 1.14-2.58; P = .01)였으며, 주요 출혈은 각각 10.2%와 3.4%(AHR 3.35; 95% CI 1.87-6.00; P < .001)로 나타났다.
Gilard 교수는 “만성 관상동맥증후군 환자에서 Oral Anticoagulant를 복용 중인 경우 장기 Antiplatelet 병용의 이점을 검증한 최초의 이중맹검 연구”라며 “결과적으로 이득은 없고 뚜렷한 해만 있었다. 이전 아시아 연구들과 일치하는 결과이지만, 이번 연구는 고위험 환자와 이중맹검 설계를 통해 의의를 확장했다”고 설명했다.
“평생 이어지는 치료 문제… 수백만 명에 영향”
Lopes 교수는 “심방세동 환자가 Oral Anticoagulant를 복용하면서 PCI를 받는 경우는 임상 현장에서 매우 흔하다”며 “이 환자들은 출혈과 허혈 사건 모두 위험이 높아 치료 전략 수립이 어려운 집단”이라고 말했다.
그는 AUGUSTUS trial을 언급하며 “이 환자군에서 PCI 직후 며칠 내 아스피린을 중단하고 Oral Anticoagulant(apixaban)와 단일 P2Y12 inhibitor만 유지한 경우, 아스피린을 계속 사용한 환자보다 결과가 더 좋았다”고 소개했다.
그러면서 “하지만 6개월, 1년 이후 장기 치료 전략은 아직 확립되지 않았고, 이는 전 세계 수백만 명의 환자에게 영향을 미치는 평생의 문제”라고 강조했다. 또한 아시아에서 진행된 네 건의 무작위 연구들 역시 아스피린 중단이 출혈을 줄이면서 허혈 사건을 늘리지 않는다는 결과를 보였다고 언급했다.
“AQUATIC trial은 이 분야 최초의 이중맹검 연구로, 아시아 환자군에서 얻은 근거를 유럽 환자에게까지 확장시킨 매우 중요한 연구다”라고 평가했다.
다만, 그는 “아스피린 중단이 출혈을 줄이는 결과는 예상된 것이지만, 아스피린군에서 오히려 심혈관 사건이 증가한 것은 직관에 반하며 이해하기 어렵다”고 지적했다. 이에 대해 Gilard 교수는 “두 그룹 간 실제 atherothrombotic 사건 발생에는 차이가 없었고, 유효성 복합평가 차이는 심혈관 사망 증가에 의해 좌우됐다”며 “이는 아스피린으로 인한 출혈 증가가 2차적으로 치료 변경을 유도했고, 그 결과 심혈관 사망 위험이 높아진 것으로 해석된다”고 설명했다.
이번 연구는 연구자 주도 임상으로, 프랑스 보건부 및 Bayer Healthcare의 무제한 연구비 지원을 받아 진행됐다. Gilard 교수는 별도의 이해 상충 사항이 없음을 밝혔다.