당뇨 환자에서 초기 단계 심부전 치료를 시도한 최초의 연구 중 하나가 주요 평가 변수를 충족시키지 못했지만 사전 계획된 하위 그룹 분석에서 심장에도 이로운 SGLT 2 억제제나 GP-1RA와 같은 당뇨 약물을 복용하지 않은 환자들에서 치료의 통계적으로 유의미한 효과를 발견했다. 이 연구는 미국 심장학회(ACC)의 Annual scientific session에서 발표되었다.
운동 능력 감소는 심부전으로의 진행을 보여주는 특징이다. ARISE-HF 연구는 당뇨병성 심근병증 환자의 운동 능력을 안정시키는 AT-001 의 효과를 평가하기 위해 설계되었다. 연구의 일차평가변수는 초기 운동 검사 시점과 그로부터 15개월 후의 최대 산소 섭취량(peak VO2) 차이였다.
“우리의 주요 종점이 통계적 유의미성에 도달하지는 못했지만, 이 결과들은 당뇨병성 심근병증에 대한 AT-001의 효과에 대한 연구를 계속 할만한 긍정적인 신호를 보여줬습니다.이러한 결과는 당뇨병 환자에서 심부전 위험을 조기에 인식하고 심부전으로 진행하기 전에 치료하는 것의 중요성을 강조합니다.” 라고 연구의 대표 저자인 James Januzzi 박사(Hutter Family Professor of Medicine at Harvard Medical School, a cardiologist at Massachusetts General Hospital, director of Heart Failure Trials at the Baim Institute for Clinical Research)가 말했다.
당뇨병성 심근병증은 만성적으로 높은 혈당 수치(고혈당)가 심장 근육을 손상시켜 시간이 지남에 따라 심부전을 유발하는 질병이다. 자누지 박사는, 당뇨병성 심근병증이 다른 심장 질환과 구분되는 것은 일반적으로 관상동맥 질환, 심장 판막 질환 또는 다른 심부전 원인이 없다고 밝혔다. 당뇨병을 가진 사람 중 약 5분의 1이 당뇨병성 심근병증을 가지고 있지만, 초기에는 증상이 없어서 이 상태를 인지하지 못하는 것으로 알려져 있다.
AT-001은 알도스 환원 효소가 포도당을 심장 조직에 손상을 줄 수 있는 다른 유형의 설탕인 소르비톨로 분해되는 것을 방지한다. 자쿠지 박사에 따르면 현재 당뇨병성 심근병증 그리고 심부전으로 이어지는 변화를 겨냥하는 승인된 치료법은 없다고 한다.
ARISE-HF 시험은 전 세계 62개 기관에서 평균 연령 67세의 691명의 환자들을 등록했다. 환자들은 평균 14년 동안 제2형 당뇨병을 가지고 있었다. 그들은 심장으로 피를 운반하는 동맥의 막힘이나 심부전 증상은 없었지만, 모두 구조적 심장 질환 또는 비정상적 심장 바이오마커를 가지고 있어 “전심부전 단계”로 분류되어 심부전으로 악화될 위험이 높았다. 연구 시작 시, 환자들의 38%가 심부전, 심장 마비와 뇌졸중과 같은 심장 질환에 유익한 효과가 입증된 당뇨병 치료제인 SGLT2 억제제 또는 GLP-1 수용체 작용제를 복용하고 있다.
환자들은 매일 두 번 1,000mg 또는 1,500mg의 AT-001 또는 위약을 복용하도록 무작위 배정되었다. 연구 시작 시점과 15개월 후, 모든 환자는 혈중 산소와 이산화탄소 수준 및 폐가 흡입할 수 있는 공기의 양을 측정하는 심폐 운동 검사를 받았다. 연구 시작 시 환자들의 중간 최대 산소 섭취량은 15.7이었는데, 이는 65세 이상 남성의 평균인 약 27, 같은 연령대 여성의 약 23보다 훨씬 낮다.
“그들의 현저하게 감소된 최대 산소 섭취량은 증상이 있는 심부전으로 진행할 가능성이 높은 환자 군을 나타냅니다.”라고 Januzzi 박사가 말했다.
이차 평가 변수에는 환자들의 전반적인 신체 활동 수준과 증상 및 삶의 질에 대한 인식의 변화가 포함되었다. 연구자들은 또한 기저에서 SGLT2 억제제나 GLP-1 RAs를 복용하고 있던 환자들의 결과를 비교하기 위해 사전 계획된 하위 그룹 분석을 실시했다.
15개월 후, 고용량 AT-001을 치료 받은 환자들과 위약 그룹의 환자들을 비교한 주요 비교에서, AT-001 그룹의 환자들은 최대 산소 섭취량의 악화가 없는 반면, 위약 그룹의 환자들은 통계적으로 유의미한 감소를 보였다. 두 그룹 간의 평균 최대 산소 섭취량 차이는 0.3으로 통계적으로 유의미하지 않았으며 이차 평가 변수의 결과도 통계적 유의성에 도달하지 못했다.
그러나 SGLT2 억제제나 GLP-1RAs를 복용하고 있는지 여부에 따라 환자들을 대상으로만 조사한 사전 계획된 하위 그룹 분석에서는 AT-001 그룹과 위약 그룹 간의 평균 최대 산소 섭취량 차이는 0.64로 통계적이고 임상적으로 유의미했다.
Januzzi 박사에 따르면 이와 같은 결과는 이것은 탐색적인 발견이지만, 최대 산소 섭취량의 차이 수준은 일상 활동을 노력을 덜 들이고도 수행할 수 있는 능력이 증가로 해석될 수 있다.
연구의 원래 계획에는 추가로 12개월 동안 환자들을 치료하는 옵션이 포함되어 있어 총 27개월의 추적 조사가 가능했다. 그러나 연구는 COVID-19 팬데믹이 시작되기 직전에 시작되어 모집 지연이 발생해 스폰서는 연구를 15개월 시점에서 종료하기로 결정했다.
Januzzi 박사는 더 긴 치료 기간이 심장에 유익한 효과가 있는 약물을 복용하는 환자들을 포함해 더 많은 환자들이 최대 산소 섭취량의 개선을 달성했을지의 여부는 알 수 없게 되었다고 밝혔다.
또 다른 가능한 연구 제한 사항은 모든 등록된 환자들이 잘 조절된 혈당 수준을 가지고 있었다는 것으로, 이는 미국 식품의약국(FDA, Food and Drug Administration)의 승인 요건이었다.
“우리 환자들이 초기 단계 당뇨병성 심근병증을 가지고 있었지만, 그들의 혈당이 너무 잘 조절되어 있어서 병증이 매우 느리게 악화되고 있었을 수 있습니다.”라고 그가 말했다.
“전체적으로 보면 이 연구는 당뇨병의 다양한 합병증에서 잠재적 응용 가능성을 가진 매우 강력한 약제의 내약성과 안전성을 입증했습니다.”
James Januzzi
이 연구는 AT-100을 제조하는 Applied Therapeutics에서 자금을 지원 받았다.
이 연구는 발표와 동시에 JACC에 게재되었다.